晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性(Ⅳ期)乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分ⅡB(T3N0M0)期和ⅢA期原发性乳腺癌以及难以行根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌(ⅢB、ⅢC期)。
晚期乳腺癌患者在治疗方案的选择上非常重要，且因为一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师所面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存时间为2～3年，不同分子亚型患者的生存时间有所不同。抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)治疗改变了HER-2阳性乳腺癌患者的自然病程，并明显延长了患者的生存时间；而三阴性晚期乳腺癌患者，总体预后尚未取得明显改善。另外，对于激素受体(hormone receptor, HR)阳性的晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂等[1,2]。2020年，在国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会的倡导下，国内从事乳腺癌病理、影像诊断和治疗等方面的专家对国内外晚期乳腺癌治疗的相关研究数据进行了分析、总结和讨论，在2018版基础上制定了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》(ABCC 2020)。需要强调的是，本指南仅提供在中国范围内的应用诊疗建议，在此基础上，各个地区可能需要结合晚期乳腺癌的特殊性和每例患者的个体差异，予以多学科、个体化的综合治疗。
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，2015年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万，发病率为45.29/10万，死亡约7万余例[3]。在每年新发乳腺癌病例中，约3%～10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%[4]。晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。
多学科综合治疗理念的提出是20世纪末肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，临床医师需要为每例患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制定更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措。我国最早的乳腺癌诊疗中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥了重要作用。然而，对于晚期乳腺癌患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位(骨转移、脑转移)的综合治疗还亟待加强。本指南中的一部分建议针对不可手术的局部晚期乳腺癌和复发或转移性乳腺癌均适用，而有一些建议则仅适用于转移性乳腺癌。
推荐证据级别：(1)ⅠA：证据来自至少1项高质量的大型随机、对照临床研究，或高质量荟萃分析，有明显的临床获益，强烈推荐；(2)ⅠB：证据来自至少1项高质量的大型随机对照临床研究，有临床获益，优先推荐；(3)ⅡA：证据来自有一定局限性的随机对照临床研究或荟萃分析，有一定的临床获益，一般推荐；(4)ⅡB：证据来自有一定局限性的随机对照临床研究或荟萃分析，临床获益有限，可以推荐。
在晚期乳腺癌患者的治疗和管理方面，我们需要注意以下几点：(1)晚期乳腺癌管理复杂，多学科参与非常重要(包括肿瘤科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科医师、介入治疗科以及营养专家、肿瘤心理学家、社会工作者、护师和姑息治疗专家)。(2)患者一旦被诊断为晚期乳腺癌，个体化提供适当的心理关怀、支持治疗和症状相关的干预应作为常规。(3)确诊为晚期乳腺癌后，医护需同患者讨论沟通未来的治疗和护理目标。虽然晚期乳腺癌通常很难治愈，但合理的治疗能够缓解症状，改善生活质量，并可以明显延长生存时间，部分患者可长期带瘤生存。谈话时应选择患者易于接受的语言，避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能提供文字信息。(4)选择治疗方案时，应平衡生存时间和生活质量，考虑患者意愿，尽可能鼓励患者与其亲属一同商讨治疗决定，遵循个体化原则，满足患者需求，充分考虑治疗给晚期患者生活质量带来的影响。(5)应注意晚期乳腺癌患者的治疗费用问题。做出治疗决定时，应综合考虑患者的经济承受能力、生活质量、预期寿命和意愿等多方面因素。(6)患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，同时也反映出治疗对患者生活质量的影响，因此，应准确收集这些信息并结合其他临床评估方法，鼓励患者记录症状。以往患者感受常与医师记录不一致，有可能医师未能完全描述患者的疾病体验，如仅简单记录精神恐惧、失落、厌食、恶心和呕吐等症状，患者参与记录症状显得更为重要。(7)关注长期生存者的生活质量，如疼痛、担心治疗引起的不良反应、恐惧肿瘤复发、化疗导致记忆力下降、睡眠不足等。关注患者在家庭护理、基础治疗措施、工作需求和社会融入等方面的需求。(8)指南中纳入国内尚未上市或未获批的治疗药物。
诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、血液学检查(如血常规、肝肾功能、血电解质、肿瘤标志物)和影像学检查。若准备进行曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗，还应加入心功能检查(如心脏超声检查)等。影像学检查包括胸部CT、腹部超声(必要时行CT或MRI)、骨扫描、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)等。骨扫描异常者，建议结合临床症状，并对相应部位进行X线或CT、MRI检查，以明确诊断。骨转移的疗效评估应以X线或CT为主。对于长期疾病稳定或完全缓解的晚期乳腺癌患者，可以选择每年进行乳房影像学检查，特别是在常用的影像学检查(例如CT和PET-CT)中无法准确评估乳房病变的患者。当需要明确是否复发或判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT[5]。由于目前缺乏高级别证据的支持，不推荐PET-CT作为常规检查。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头颅MRI或CT(首选增强MRI)。无头部相关症状的患者，不推荐常规接受头部影像学检查，包括HER-2阳性和三阴性患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑有脑转移可能时，及时考虑接受头部影像学检查。如果临床上可行，推荐进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。确诊转移后，建议进行至少1次乳腺癌生物学指标的再评估(如HR、HER-2和Ki-67)。
肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，在缺少可测量病灶时意义更加重要。晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应同时结合影像学检查明确判断，决定是否需要更改治疗方案。肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据，建议动态观察，1～2个月后再次复查。
内分泌治疗的疗效评价间隔时间应该为2～3个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为2～3个周期。对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，如疾病相对惰性、进展缓慢等，可以考虑适当延长评价间隔时间。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像学检查的同时，应详细记录病史和体格检查的情况。
1．治疗选择应考虑HR和HER-2状态、既往治疗情况(疗效、不良反应、耐受性等)、无病间期、肿瘤负荷(转移部位和数量)、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素，在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)、程序性死亡配体(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)和乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes, BRCA)状态以指导治疗，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和(或)症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。
2．当原发灶和转移灶病理或分子检测结果不一致时，只要有1次HR和(或)HER-2阳性(荧光原位杂交阳性)，就可以推荐相应的内分泌治疗和(或)抗HER-2治疗[6]。
3．对高龄患者也应该根据具体病情尽量给予合理、有效的治疗，对于年轻患者应避免过度治疗。
4．对于初诊的Ⅳ期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论[7]，以延长生存时间为目的的手术需要谨慎个体化选择。在转移负荷较小，系统治疗有效的情况下，局部手术有获益趋势的部分患者或因溃疡出血等可以考虑姑息性手术。目前证据主要来自回顾性研究，存在选择性偏倚，而几项小规模前瞻性临床试验的结论并不一致，最终结果还有待高质量的前瞻性临床试验进一步证实。需加强放疗等局部治疗。放疗是局部治疗的重要手段，应重视放疗在晚期乳腺癌局部治疗中的作用。
5．相对局限的局部复发晚期乳腺癌应尽可能选择局部根治性治疗，包括乳腺切除术、再次保乳术，术后根据复发情况、既往放疗剂量和部位考虑是否局部放疗。达到根治性治疗的患者应积极开展全身治疗策略，具体方案在结合既往治疗史的基础上可参考辅助或新辅助治疗策略。无法达到根治性治疗的患者，全身治疗仍应作为主要治疗手段，在全身治疗的基础上，对于急需缓解症状或解除并发症的患者，可联合采用局部治疗[8]。
约20%的乳腺癌在首诊时为非远处转移性局部晚期乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分ⅡB(T3N0M0)、ⅢA期原发性乳腺癌和难以行根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌(ⅢB、ⅢC期)。
1．开始治疗前，应行穿刺活检，获得组织学和生物标志物[雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、HER-2、Ki-67、PD-L1]表达，尽可能检测PI3K、BRCA等突变情况以协助制定治疗方案。局部晚期乳腺癌存在高转移风险，开始全身治疗前建议完整评估分期，包括病史、体格检查、实验室检查、乳腺X线(超声或MR)、胸腹部影像学检查、骨扫描，也可选择行PET-CT。
2．有条件的医院推荐多学科综合治疗(全身治疗、手术、放疗)。其中，全身治疗应为初始治疗。
对于局部晚期可能转化为根治性手术的患者，应积极采用新辅助治疗策略。(1)对于HER-2阳性局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗，推荐曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗，具体化疗方案可考虑多西他赛，或多西他赛加卡铂(TCbHP)，或蒽环联合紫杉方案。在初始全身治疗后，达到根治性手术切除的患者，可继续使用曲妥珠单抗为基础的辅助抗HER-2治疗至1年，如病理未达到完全缓解的患者，亦可考虑换用曲妥珠单抗-美坦新偶联物的辅助治疗至1年。(2)对于Luminal型局部晚期乳腺癌，新辅助治疗优选含蒽环和(或)紫杉类药物的方案。(3)对于三阴性局部晚期乳腺癌新辅助治疗，优选蒽环类、紫杉类为基础的方案。在特殊情况下，部分患者可联合铂类、贝伐珠单抗或帕博利珠单抗等其他药物。
经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳腺癌的全身治疗策略。
3．不可手术的局部晚期乳腺癌经过全身治疗后，多数可转变为可手术的乳腺癌。对于大多数无法行保乳术和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式[9]。若全身治疗或局部放疗后，局部晚期乳腺癌仍为不可手术，不推荐行姑息性乳房切除，除非手术可改善总体生活质量。
4．对于不可手术的炎性乳腺癌，总体治疗原则与非炎性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗；在全身治疗有效后，推荐行乳腺切除术联合腋窝淋巴结清扫，一般不推荐保乳手术。在多学科团队具备充分技术能力的前提下，结合患者意愿，可考虑自体组织皮瓣即刻乳房重建手术。即使在全身治疗获得病理完全缓解的情况下，亦应行局部区域放疗(胸壁和淋巴引流区)。
1．对于HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌，不伴合并内脏危象的患者可以优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。肿瘤迅速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的数据有限，应先给予化疗等起效更快更有效的治疗[10]。
2．内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是指危重的内脏等疾病情况需快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是指一旦进展后就失去进一步治疗机会的情况。
3．晚期乳腺癌患者在选择内分泌治疗药物时，应考虑患者在辅助治疗阶段使用内分泌药物的种类和时间。内分泌耐药的判定：(1)原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2)继发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展[11]。
4．对于既往疾病晚期阶段内分泌治疗有效的患者(肿瘤出现进展时间或无进展生存时间≥6个月)，无论患者是否绝经，后续内分泌治疗仍然有可能控制肿瘤，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续晚期三线内分泌治疗失败通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。在内分泌治疗期间，应每2～3个月评估1次疗效，疾病未进展患者应继续维持原方案治疗。如肿瘤出现进展，应根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。
5．对于首选不适合内分泌治疗或内分泌治疗后疾病迅速进展的患者，可考虑化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持内分泌治疗。这种治疗策略虽然尚未在随机临床试验中进行评价，但在临床实践中被广泛应用，并被多数专家认可。
6．目前，没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存时间，因此不建议在临床试验范围外使用。
7．由于HR检测存在假阴性，专家组认为，具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER和PR阴性晚期乳腺癌患者可尝试给予内分泌治疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也特别指出，对于这部分患者也可给予内分泌治疗。
8．建议绝经前ER阳性和(或)PR阳性的年轻女性行卵巢功能抑制或手术切除后，参考绝经后患者的治疗选择。
9．化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用芳香化酶抑制剂时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例较年长的患者高。
1．绝经前乳腺癌患者复发转移后，大多数专家认为应该先进行卵巢功能抑制(戈舍瑞林或亮丙瑞林)或手术切除，再参考绝经后患者治疗选择卵巢功能抑制包括双侧卵巢切除、持续给予促黄体生成素释放激素类似物、通过盆腔放疗进行卵巢消融(卵巢消融失败率高，并不总是有效，因此不是优选治疗)。如果促性腺激素释放激素类似物用于绝经前患者，应该持续给药，以持续抑制卵巢功能。因为对于绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗缓解的患者需要长期进行卵巢功能抑制，选择一种方法是否优于其他方法，需平衡患者保留生育能力的意愿、长期每月注射的依从性以及花费等。
对于不愿行卵巢功能抑制或双侧卵巢切除的绝经前复发转移患者，在排除选择性雌激素受体调节剂耐药的情况下，可考虑他莫昔芬或托瑞米芬治疗。
2．绝经后或绝经前已行卵巢功能抑制的晚期乳腺癌患者治疗的原则
(1)一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案(IA)[12,13,14,15,16,17,18]。在乳腺癌细胞中，CDK4/6抑制剂能通过抑制细胞周期素D1与CDK4/6激酶的结合，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。对ER阳性乳腺癌具有延缓和逆转内分泌耐药的作用。PALOMA-2研究中比较了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂和芳香化酶抑制剂单药的疗效，结果显示，与单药组患者的无进展生存时间(14.5个月)比较，哌柏西利联合组患者的无进展生存时间(27.6个月)明显延长，且不良反应可耐受，患者的生活质量与单独内分泌治疗相似[14]。MONALEESA-3和MONALEESA-7研究则证实，同单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗能够显著延长患者的总生存时间[15,18]和无进展生存时间[16]。而一项Ⅲ期研究MONARCH-3显示，同安慰剂联合芳香化酶抑制剂相比，另一种CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂可以显著延长患者的无进展生存时间(28.18和14.76个月，HR为0.54)[17]。此外，一项哌柏西利联合来曲唑对照来曲唑的真实世界Flatiron研究也证实，联合治疗可以显著提高总生存时间(未到达和38.1个月)[19]。CDK4/6抑制剂哌柏西利已在国内获批。Abemaciclib和Ribociclib的注册临床试验已经在国内开展，但目前均尚未在中国获批。
晚期乳腺癌一线治疗中，如患者对CDK4/6抑制剂无法耐受或无法使用，可选用单药芳香化酶抑制剂(ⅠB)，既往未接受内分泌治疗的患者可选用氟维司群(ⅠB)治疗，也可选用氟维司群联合阿那曲唑治疗[20,21]。对于经济条件受限的地区和患者，根据患者既往治疗情况以及目前的疾病状态，也可酌情考虑使用他莫昔芬或托瑞米芬。
(2)二线和后线治疗推荐。根据近年晚期乳腺癌靶向治疗的进展和药物在中国的可及性，一线内分泌治疗后进展的患者既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂(IA)[22,23]。如既往未接受氟维司群治疗，也可以选择氟维司群(ⅠB)[24,25]。其他治疗选择有依维莫司联合芳香化酶抑制剂(ⅠB)[26]、依维莫司联合他莫昔芬[27]、依维莫司联合氟维司群[28]、西达苯胺联合依西美坦[29]、他莫昔芬、托瑞米芬、芳香化酶抑制剂、孕激素类药物等治疗。尽管依维莫司在此有推荐，但并未在中国获批该适应证。考虑到安全性和经济因素，西罗莫司代替依维莫司也是一个选择[30]。西达苯胺联合依西美坦已在中国获批该适应证。
在以上这些推荐中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的临床证据较多。如PALOMA-3研究中比较了哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单药的疗效，结果显示，哌柏西利联合组患者的无进展生存时间(9.5个月)优于单药组(4.6个月)[22]，在总生存时间上哌柏西利治疗组也显著优于单药组(分别为34.9和28.0个月)[31]，不良反应可耐受，且明显改善整体生活质量并延长至疼痛时间。基于以上结果，哌柏西利联合氟维司群可作为二线和后线治疗方案。此外，MONARCH2研究评估了Abemaciclib联合氟维司群对比氟维司群联合安慰剂治疗既往内分泌治疗后进展患者的疗效，提示Abemaciclib治疗组可显著延长患者的总生存时间(分别为46.7和37.3个月)[23]。最近的荟萃分析也显示，与单药内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著提高客观缓解率，并改善无进展生存时间和总生存时间，且总生存时间改善不受治疗线数、患者年龄、月经状态、内分泌治疗敏感性以及脏器受侵的影响[32,33]。从而指导临床医师更容易选择患者的治疗方案。
乳腺癌内分泌治疗后的耐药可能与PI3K/AKT/m-TOR信号传导通路的激活有关。有关乳腺癌内分泌治疗耐药后的靶向治疗选择，Ⅲ期随机对照临床研究BOLERO-2证实，对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，依维莫司联合依西美坦组患者的无进展生存时间(分别为11和4.1个月)明显延长，但联合组患者的不良反应发生率较高[26]，应根据病情，权衡治疗可能取得的疗效和药物的不良反应、药物的可及性及患者的意愿等因素来决定治疗的选择。依维莫司也可与他莫昔芬或氟维司群联合使用。一项回顾性研究表明，对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，西罗莫司联合内分泌治疗的中位无进展生存时间同依维莫司联合内分泌治疗相似(分别为4.9和5.5个月；HR＝1.56，P＝0.142)，提示西罗莫司代替依维莫司也是一个选择[30]。ACE研究显示，同安慰剂联合依西美坦相比，西达苯胺联合依西美坦可延长患者的中位无进展生存时间(分别为7.4和3.8个月，P＝0.035)[29]。SOLAR-1研究表明，对于既往内分泌治疗进展且存在PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性患者(无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗)，同单纯氟维司群治疗相比，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著延长患者的无进展生存时间(11和5.7个月)[34]，但该药不良反应较大，总生存获益尚不明确。Alpelisib已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于相关适应证，目前该药物尚未在中国上市。
1．复发转移性乳腺癌患者应尽量再次检测HER-2，以明确HER-2状态。对病情发展不符合原发灶HER-2状态特点的患者，更应重新检测HER-2状态，尤其是转移灶的HER-2状态[35]。
2．对于HER-2阳性(免疫组化＋＋＋或＋＋且荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增)的晚期乳腺癌患者，除非患者存在禁忌证，都应尽早开始抗HER-2治疗。对于HER-2状态未明确者，应慎重决定是否使用抗HER-2治疗。
3．新辅助或辅助治疗使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，仍应接受抗HER-2治疗。对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤12个月的患者，可推荐选用二线抗HER-2方案治疗；而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间>12个月的患者，首选曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗作为一线治疗方案；若帕妥珠单抗不可及，可考虑曲妥珠单抗联合化疗。
4．曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌有一定疗效，但曲妥珠单抗与多种化疗药物具有协同增效作用，因此推荐联合化疗，效果更好。
5．对于HER-2阳性HR阳性的晚期乳腺癌患者中可以耐受化疗的患者，考虑抗HER-2联合化疗。
6．抗HER-2治疗联合芳香化酶抑制剂与单药芳香化酶抑制剂相比较，可使HER-2阳性且HR阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存时间延长[36,37]，部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可以考虑抗HER-2治疗联合芳香化酶抑制剂治疗，绝经前患者同时进行卵巢功能抑制。
7．对于高度选择的HR阳性HER-2阳性晚期乳腺癌患者，若适合内分泌治疗，可选用抗HER-2双重阻滞(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼)，若双靶治疗不可及，可选用单靶(曲妥珠单抗或拉帕替尼)联合内分泌治疗。因为与单纯内分泌治疗比较，联合治疗可延长患者的无进展生存时间。这种方案目前正在与化疗＋抗HER-2治疗直接对比。对于HR阳性且HER-2阳性的晚期乳腺癌患者，若选择一线化疗＋抗HER-2治疗获益并病情稳定，可以考虑内分泌＋抗HER-2治疗作为维持治疗，尽管尚无这一治疗方案的随机试验。
8．支持将国内获批相关适应证的生物类似物和新药用于乳腺癌的治疗。
1．HER-2阳性晚期乳腺癌，无论既往是否接受抗HER-2治疗，一线均应尽早开始抗HER-2治疗。应考虑既往治疗、联合用药的不良反应，根据不同患者的情况选择不同的联合治疗方案。
(1)一线抗HER-2治疗方案首选曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物(ⅠA)，也可联合其他化疗药物(ⅡA)，如卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。CLEOPATRA研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗，可进一步延长患者的无进展生存时间和总生存时间，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组中位总生存时间为57.1个月，相比曲妥珠单抗单靶组提高16.3个月[38]。针对中国患者的Puffin研究也提示，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗对比安慰剂，可以延长患者的无进展生存时间[39]。基于上述研究，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛在中国获批，用于尚未接受抗HER-2治疗或化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗。
(2)辅助治疗未使用过曲妥珠单抗，或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER-2阳性晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优选帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类(ⅠB)[38,39]。当无法获得帕妥珠单抗时，可考虑曲妥珠单抗联合化疗(ⅠB)，特别是一线治疗未使用过曲妥珠单抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性均优于拉帕替尼联合化疗[40]。曲妥珠单抗联合紫杉类药物的肿瘤缓解率可达50%～60%，生存时间明显延长[41]。除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与其他单药化疗联合均被证实是有效安全的，如长春瑞滨[42]、卡培他滨[43]、吉西他滨[44]、蒽环类[45]等，联合节拍化疗也是合理的方案。除曲妥珠单抗外，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究显示，既往未接受过曲妥珠单抗治疗患者的亚组人群中，吡咯替尼组较拉帕替尼组的无进展生存时间延长了12.5个月(18.1和5.6个月)[46]。基于该研究，吡咯替尼联合卡培他滨在中国获批用于既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的晚期HER-2阳性乳腺癌患者的治疗。基于获批适应证，吡咯替尼联合卡培他滨也可作为一线抗HER-2可选方案。但本结果仅从Ⅱ期小样本研究中获得，应慎重考虑。正在开展一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER-2阳性、未经过系统治疗的复发或转移乳腺癌的随机对照研究，以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者中使用。一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗的方案。
(3)患者接受抗HER-2联合化疗时，应至少持续6～8个周期，疗程取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受的不良反应，抗HER-2治疗可持续使用至疾病进展。HR阳性且HER-2阳性的患者应用抗HER-2治疗联合化疗有效后，可以考虑抗HER-2联合内分泌治疗作为维持治疗。如治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑抗HER-2治疗。
2．抗HER-2治疗失败后的患者，持续抑制HER-2通路可给患者带来生存获益，应继续抗HER-2治疗。
(1)吡咯替尼联合卡培他滨[47]是曲妥珠单抗治疗失败后的治疗方案(ⅠA)。吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗经治晚期患者的Ⅲ期PHOEBE研究显示，吡咯替尼相较于对照组显著延长患者的中位无进展生存时间(分别为12.5和6.8个月)[47]。
(2)也可选曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ⅠA)[48]治疗。其他二线治疗方案，专家意见认为，可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物；拉帕替尼联合卡培他滨(ⅠB)[49]和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向(ⅡB)都是可选方案[50]。另有研究显示，m-TOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗，可使既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的无进展生存时间获益，也可作为二线治疗的选择[51]。
NALA研究证实，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER-2治疗的晚期患者，可以显著延长无进展生存时间、缓解持续时间和症状性中枢神经系统转移所需的干预时间，提高临床获益率，但总生存时间并无显著获益[52]。基于该研究，2020年2月FDA批准来那替尼联合卡培他滨用于相应适应证，但该疗法尚未在中国获批。而HER-2 CLIMB研究提示，抗HER-2新药Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效优于安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨，Tucatinib治疗组的患者在无进展生存时间(分别为7.8和5.6个月)和总生存时间(分别为21.9和17.4个月)上均能获益更多[53]。Tucatinib在HER-2阳性晚期乳腺癌适应证于2020年4月17日得到FDA批准，但尚未在中国获批上市。一种新型偶联药物DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan)在晚期HER-2阳性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的疗效，DESTINY-Breast01研究证实，Trastuzumab Deruxtecan单药治疗的客观缓解率达到60.9%，中位无进展生存时间达到16.4个月，中位总生存时间尚未达到[54]。目前，Trastuzumab Deruxtecan已经获得FDA批准用于既往接受过≥2线抗HER-2治疗的晚期HER-2阳性乳腺癌，但尚未在中国获批上市。此外，MonarcHER研究证实，对于既往抗HER-2治疗失败、既往未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR阳性且HER-2阳性患者，Abemaciclib联合曲妥珠单抗和氟维司群的疗效显著优于曲妥珠单抗联合化疗，提示该疗法可能成为HR阳性且HER-2阳性患者的治疗选择[55]。在免疫治疗方面，KATE2研究证实，对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物对比安慰剂联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物，并不能显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间，但PD-L1阳性亚组中，曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合阿替利珠单抗组患者的无进展生存时间为8.6个月，而曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合安慰剂组为4.1个月。在第2次总生存时间分析中，虽然两组的中位总生存时间未达到，但两组生存曲线在1年后出现分离[56]。
(3)抗HER-2治疗失败后患者的后线治疗鼓励参加临床试验。
1．对于非BRCA突变相关的三阴性晚期乳腺癌，目前没有证据支持使用不同或特定的治疗方案，针对于HER-2阴性乳腺癌的化疗方案均可适用于此类乳腺癌的治疗。
2．铂类对三阴性乳腺癌患者是一个重要的治疗选择，BRCA突变患者使用铂类疗效更优。因此，建议行BRCA基因检测，特别是年轻患者。
1．我国研究者的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验结果表明，顺铂联合多西他赛、顺铂联合吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案[57,58]。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含铂两药联合方案用于三阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗(ⅠA)。
2．对于既往经蒽环和(或)紫杉类的辅助治疗的三阴性晚期乳腺癌患者(无论BRCA状态)，卡铂与多西他赛比较，显示出相似的疗效和更佳的安全性，亚组分析显示，BRCA突变患者使用卡铂疗效更优[59]。
3．对于常规治疗失败的雄激素受体(androgen receptor, AR)阳性的三阴性晚期乳腺癌患者，恩杂鲁胺有一定的疗效，相关的Ⅲ期临床试验正在进行中[60]。需继续优化和标准化AR检测的相关研究。
4．免疫检查点抑制剂联合化疗在PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌中显示出令人鼓舞的疗效。IMpassion 130研究证实，对于PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，与安慰剂联合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著延长患者的无进展生存时间(分别为7.5和5个月)和总生存时间(分别为25和18个月)[61]。基于此项研究，FDA已经加速批准了相关适应证，但该疗法尚未在中国获批上市。KEYNOTE-355研究表明，对于PD-L1阳性(联合阳性分数≥10)的患者，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的无进展生存时间优于单纯化疗组(9.7和5.6个月)[62]。此外，一项评估帕博利珠单抗联合尼拉帕利治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究证实，联合治疗有潜在抗肿瘤活性，尤其是对于合并BRCA突变的患者[63]。但是针对二线及以上患者的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠单抗单药疗效并不优于化疗[64]。多项免疫检查点抑制剂单药或联合治疗三阴性乳腺癌的研究也正在进行中。目前，中国尚无免疫检查点抑制剂获批晚期三阴性乳腺癌的适应证。同时不同临床试验中定义的免疫型(IM型)三阴性乳腺癌的免疫检测方法的相关性也在探索中。
5．抗体偶联药物sacituzumab govitecan-hziy是一种靶向Trop-2抗原的抗体偶联药物，Trop-2是一种在许多实体肿瘤中表达的细胞表面蛋白。sacituzumab govitecan-hziy通过与Trop-2结合，递送抗肿瘤药物SN-38，杀死肿瘤细胞。一项入组108例单臂Ⅱ期临床试验显示，sacituzumab govitecan-hziy单药治疗二线以上的转移性三阴乳腺癌的客观缓解率达33.3%(95% CI为24.6%～43.1%)，中位缓解持续时间达7.7个月(95% CI为4.9～10.8个月)[65]。基于上述数据，2020年4月sacituzumab govitecan-hziy已经获得FDA加速批准。在确认性Ⅲ期ASCENT临床试验中达到了无进展生存时间的主要终点[66]。该药正在国内上市的临床试验中。
6．在化疗方案基础上加用贝伐珠单抗可改善转移性乳腺癌患者的无进展生存时间，但总生存时间并未改善[67]。同时考虑到该药伴随的不良反应，贝伐珠单抗不推荐常规用于转移性乳腺癌患者。但对于多药耐药的患者，化疗联合贝伐珠单抗可能为患者带来一定的治疗获益，三阴性乳腺癌患者在治疗药物有限的情况下，可选择化疗联合贝伐珠单抗。
1．检测的基因应取决于个人和家族史，但目前只有胚系BRCA1/2基因突变具有临床应用和治疗价值，故在有靶向治疗选择的情况下应尽可能早地进行检测。
2．体细胞BRCA1/2基因突变对乳腺肿瘤的治疗意义有待于进一步研究，不推荐常规用于临床实践。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂奥拉帕利是BRCA胚系突变的既往接受过化疗的三阴性或Luminal型(不适合进一步内分泌治疗)晚期乳腺癌患者的合理选择之一(ⅠB)，因为针对既往使用蒽环类联合或不联合紫杉类药物[辅助治疗和(或)转移治疗]及铂类药物敏感的患者，奥拉帕利Ⅲ期临床研究证实，奥拉帕利可延长患者的无进展生存时间[68]，改善生活质量，且不良反应可耐受；在整体治疗人群中，未显示总生存获益(使用和未使用者的中位总生存时间分别为19.3和17.1个月)，但对于未接受化疗的患者，奥拉帕利治疗患者的中位生存时间(22.6个月)长于化疗患者(14.7个月)[69]。奥拉帕利目前在我国未批准治疗晚期乳腺癌适应证。Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，能够抑制PARP-1和PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感。开放、随机、双臂Ⅲ期EMBRACA研究的结果显示，对于在种系(遗传获得)BRCA 1/2突变阳性乳腺癌患者，与标准化疗方案(单药治疗：卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)比较，Talazoparib可显著延长无进展生存时间(分别为8.6和5.6个月)，提高24周时的总缓解率(分别为62.6%和27.2%)和临床获益率(分别为68.6%和36.1%)，至健康恶化时间显著延迟(分别为24.3和6.3个月)[70]。Talazoparib化疗耐受性良好，为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP抑制剂。FDA已批准Talazoparib治疗晚期乳腺癌，但未在我国上市。此外，PARP抑制剂联合含铂化疗可使HER-2阴性且BRCA胚系突变的晚期乳腺癌患者获益，BROCADE3研究的结果证实，在卡铂联合紫杉醇的基础上加用PARP抑制剂Veliparib，可以显著延长患者的无进展生存时间(分别为14.5和12.6个月)[71]。且免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂在BRCA胚系突变的晚期三阴性乳腺癌患者中也表现出可喜的疗效，为进一步的Ⅲ期研究奠定了基础[63]。PARP抑制剂与铂类的对比、PARP抑制剂联合铂类的最佳治疗方法(联用或序贯)以及PARP抑制剂在经铂类治疗后进展的肿瘤中的疗效，这些问题的答案尚未知。在有更多的循证数据之前，建议在内脏危象或疾病进展迅速时初始治疗选择以铂类为主的化疗方案。
多数晚期乳腺癌是难以治愈的，治疗的目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤，减轻症状，延长生存。近年来，随着对乳腺癌分子亚型的认识，靶向药物的研发和临床应用，晚期乳腺癌患者根据分子亚型进行分类治疗是总体策略，其中化疗仍是不可或缺的传统治疗方法，如HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌，出现内脏危象；HER-2阳性晚期乳腺癌靶向联合化疗仍然是重要治疗手段，三阴性乳腺癌化疗仍是不可或缺的治疗手段，即使联合免疫或者靶向治疗药物。
联合化疗通常起效快，作用强，适合肿瘤生长较快，肿瘤负荷较大或广泛内脏转移的患者，但是常常伴有明显的不良反应，可能影响患者的生活质量。制定方案时应充分考虑患者的意愿，疾病的不可治愈性，平衡生活质量和生存时间。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。
1．优先选择化疗的指征：ER和PR阴性；HER-2阳性；术后无病生存时间较短(<2年)；肿瘤发展较快，症状明显；广泛内脏转移；ER和(或)PR阳性、内分泌治疗失败者。
2．ER和PR阴性患者有以下几种状况的一种或多种时优先单药化疗：肿瘤发展相对较慢，肿瘤负荷不大，无明显症状，老年以及合并症较多，耐受性较差的患者。
3．对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展的耐受性较好的患者，优选联合化疗。
4．方案选择应参考既往辅助化疗用药，无瘤间歇期，结合患者的身体和经济条件等因素综合考量。既往未使用过化疗者(包括辅助化疗)，首选蒽环类和(或)紫杉类药物为基础的方案。蒽环类治疗失败或接近达到累积剂量，并且既往未使用过紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，优先选择紫杉类为基础的方案或紫杉单药方案。辅助治疗用过紫杉类，距离复发时间>1年者，可以再次使用紫杉类，在其他药物的选择中，优选辅助和治疗阶段未用过的药物。
5．化疗持续时间：荟萃分析表明，延长一线化疗持续时间能够延长疾病控制时间，并可能延长总生存时间[72]。因此，一线治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，也可考虑单药维持治疗。
6．联合化疗有效之后的单药维持治疗可根据患者的不良反应和耐受情况，选用原联合方案中的1个药物进行维持，优先考虑选择使用方便、耐受性好的药物。对不能耐受维持化疗的患者，也可以停药休息，定期监测病情变化，疾病再次进展后开始新的治疗。
7．节拍化疗对于不需要达到肿瘤快速缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨或长春瑞滨等。
8．HR阳性乳腺癌患者化疗有效之后，采用化疗或内分泌±靶向治疗维持都是合理的选择。
9．避免同时应用蒽环类药物联合曲妥珠单抗。
10．对于晚期三阴性乳腺癌患者，化疗参考本指南三阴性晚期乳腺癌的治疗章节。
11．一线化疗进展后，可根据患者的耐受性、病变范围、既往治疗的疗效和不良反应，个体化地选择无交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效、疾病控制时间较长的药物，后线治疗仍然可以考虑再次应用。
12．对多程化疗失败的患者无标准治疗，鼓励患者参加新药临床试验或对症支持治疗。
具体使用剂量可参考《乳腺癌合理用药指南》。
(1)优选单药：多柔比星、表柔比星、紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨(针剂或口服制剂)、艾立布林、多柔比星脂质体。
(2)其他单药：多西他赛、白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂、环磷酰胺口服制剂、依托泊苷胶囊。
(1)常用联合方案：ET方案(表柔比星＋多西他赛)、EC方案(表柔比星＋环磷酰胺)、TX方案(多西他赛＋卡培他滨)、GT方案(吉西他滨＋紫杉醇或多西他赛)、GC方案(吉西他滨＋卡铂或顺铂)、艾立布林联合卡培他滨。
(2)其他联合方案：CAF方案(环磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶)、FEC方案(氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺)、AC方案(多柔比星＋环磷酰胺)、艾立布林联合吉西他滨、紫杉醇联合贝伐珠单抗、CMF方案(环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶)。
近年来，晚期乳腺癌化疗药物研究新进展有非紫杉类微管蛋白抑制剂艾立布林和埃博霉素类似物UTD1。中国Ⅲ期304研究亚组分析结果显示，既往接受化疗次数≤2次的患者，艾立布林组无进展生存时间优于长春瑞滨组(分别为2.9和2.7个月，HR为0.69)；HER-2阳性乳腺癌患者，艾立布林组无进展生存时间优于长春瑞滨组(分别为2.8和2.7个月，HR为0.76)[73]。艾立布林已在中国获批用于相关适应证。UTD1是一个基因工程合成的埃博霉素类似物，在中国人群Ⅲ期研究结果中显示，曾用蒽环和紫杉类药方案治疗后失败的晚期乳腺癌患者，与单用卡培他滨相比，UTD1联合卡培他滨能够显著延长患者的无进展生存时间(分别为8.44和4.27个月，HR为0.46)；意向性人群评估总生存时间延长4个月[74]。目前UTD1治疗中国晚期乳腺癌适应证还未获得批准。
对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位[75]，可考虑把排除骨转移的临床检查作为常规检查项目。影像检查发现存在可疑骨转移时，应及时行ECT等检查，对于脊柱骨受累患者，优先推荐MRI，以了解是否有脊髓压迫可能，CT骨窗项作为肋骨和骨盆受累推荐。一旦患者出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫、高钙血症等临床表现，应进一步检查排除骨转移病变，主要依据影像学检查。
1．晚期乳腺癌合并骨转移比例较高，故提升骨转移患者的疗效显得尤为重要。骨转移患者中最常见的亚型是HR阳性HER-2阴性乳腺癌，约占64.4%[75]。对于HR阳性HER-2阴性单纯性骨转移患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗可使患者显著获益，无进展生存时间达36.2个月[14]。
2．乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件(skeletal related events, SREs)、缓解疼痛、改善生活质量。
3．治疗应以全身治疗为主，骨调节剂(双膦酸盐、地舒单抗)可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。一般建议每月1次，最佳持续时间尚不明确，持续给药1.5～2年能够明显降低SREs的发生率。另有研究结果显示，唑来膦酸3个月1次的使用间隔预防SREs的发生，非劣于每月1次的常规疗程[76]。
4．如患者已发生骨转移，推荐尽早在无骨痛等症状时加用双膦酸盐类，即使全身疾病进展也应继续应用[77]，直至患者不能耐受。
5．对于孤立性骨转移，还没有确定骨调节剂的最佳给药时间和持续时间。
6．对骨转移引起持续性或局限性疼痛的患者，需进行影像学评估以确定是否即将出现或实际已出现了病理性骨折。对可能出现或者己经发生长骨骨折的骨转移患者，需要进行矫形评估，后续的治疗选择可考虑先手术固定再做局部放疗。如果没有明确的骨折风险，放疗可作为治疗选择。
7．如怀疑患者出现脊髓受压引起的神经系统症状和体征，应立即作为肿瘤急症进行充分的评估。需要对可能影响的区域以及脊柱邻近区域进行充分的影像学评价，MRI是首选检查手段。优选考虑进行手术减压治疗。如果没有可行的减压固定方法，放疗可作为治疗选择[78]。
8．骨转移放射治疗的剂量需要根据转移灶部位，邻近限量器官，疼痛程度以及是否再次治疗来决定照射总剂量和分次剂量。椎体和椎旁转移灶在技术条件允许的前提下，可以谨慎选择立体定向放疗，以获得更高的生物等效剂量。
9．双膦酸盐和地舒单抗治疗均可能引起下颌骨坏死，下颌骨坏死在乳腺癌患者中的发生率为3‰。发生下颌骨坏死的风险因素包括患者基线的口腔健康状态和治疗期间的口腔操作。因此，在静脉注射双膦酸盐或地舒单抗前应推荐患者进行牙科检查，并且尽可能避免治疗期间进行牙科手术或口腔内有创操作[79]。
10．由于在治疗过程中容易出现低磷血症和低钙血症，静脉注射双膦酸盐或皮下注射地舒单抗前及治疗过程中应监测血浆钙浓度、肌酐、磷、镁水平。
11．骨转移病灶的疗效评估：骨扫描不能作为骨转移病灶疗效评估标准，特别是对于治疗有效的成骨性修复患者。应行CT骨窗项对比，判断骨质修复和钙盐沉积状态。
约15%的晚期乳腺癌患者可发生中枢神经系统转移[80]，HER-2阳性和三阴性晚期乳腺癌患者脑转移发生率较高，建议对于高危HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者在随访中可以考虑进行头颅MRI检查。三阴性乳腺癌脑转移多发生于病程的早期，由于缺少有效的治疗手段，预后一般较差。相对来说，HER-2阳性晚期乳腺癌患者脑转移多发生较晚，预后相对较好。大多数脑转移患者经过有效的局部治疗和以抗HER-2治疗为基础的全身治疗可生存数年[11]。
1．脑转移的诊断可依据脑增强MRI，但如需与其他脑肿瘤鉴别诊断，可进行影像引导下活检或开颅活检或切除。脑转移诊断确立后，需要根据患者的一般情况、颅外病灶的控制情况以及脑转移灶的数目和部位，选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上，根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况，选择合理的全身治疗。
2．单个脑转移的局部治疗原则：应综合考虑肿瘤的大小、部位及手术风险等。首选的治疗方案包括：(1)手术切除＋放疗：与单纯放疗比较，手术切除＋放疗可以获得更好的局部控制率、症状控制时间和中位生存时间。对于有占位效应的患者，手术有迅速缓解症状的优势。需要注意的是，手术的生存获益只有在没有颅外转移灶或者颅外病灶治疗有效的患者中才可以体现，合并未控制的其他脏器转移的患者并不适合推荐手术；手术切除＋放疗和单纯手术比较也可以提高局部控制率，并降低2/3的颅内远处转移率[81]。(2)立体定向放疗(sterotacItic radiosurgery, SRT)：包括单次治疗的立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)或分次的立体定向放疗(fractionated stereotactic radiation therapy, FSRT)，在SRT基础上的全脑放疗并不能改善患者生存。
3．转移灶数目为2～3个(或转移灶数目为2～4个)的局部治疗原则：(1)最大径<3 cm(或最大径<4 cm)且预后良好类型的患者，选择方案为SRS或FSRT＋全脑放疗[82]。(2)最大径≥3 cm(或最大径≥4 cm)并且有症状的病灶，可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗，放疗可选择全脑或SRS或FSRT[83]。(3)全脑放疗＋SRS或FSRT。单纯SRT与SRT＋全脑放疗比较，SRT可以减少因全脑放疗带来的神经认知功能影响[84]。SRT以后补充全脑放疗可以显著降低颅内复发率，但是丧失了单纯SRT对认知功能的保护，因此，临床实践中应结合颅内肿瘤情况、预期生存时间以及患者和家属的治疗意愿做出治疗决策。SRS剂量参考范围为24、18、15 Gy，剂量选择主要参考照射肿瘤的体积、单纯SRT还是配合全脑放疗等。
4．多发脑转移或一般情况差和(或)伴有脑膜转移患者的局部治疗原则：虽然所有的脑转移患者均可以选择全脑放疗作为局部治疗手段，但原则上对于脑转移数目超过4个，或有脑膜累及，或虽然转移灶数目不超过3或4个，但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能状态评分<70分的患者，首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基础上行全脑放疗，全脑放疗剂量选择范围为20～40 Gy，分5～20次完成，其中相对常见的选择包括30 Gy分10次完成，37.5 Gy分15次完成，40 Gy分20次完成。上述不同的剂量和分割方案对患者局部控制率和生存率的影响无明显差别，原则上，情况差的患者更倾向于选择短疗程的治疗。而预后相对较好的患者可以在完整评估颅内病灶距离海马回的最短距离前提下，选择海马回保护的全脑放疗，以保护认知功能。在多发脑转移的前提下，应根据患者的一般情况和转移灶特点，决定全脑放疗后是否局部加量照射。如果一般情况差或患者及家属拒绝接受全脑放疗，患者也可接受单纯的对症支持治疗。
5．药物治疗：推荐在脑转移的患者中首先遵循原发肿瘤的分子分型而继续抗肿瘤全身治疗，尤其是接受过全脑放疗后的患者。因为血脑屏障的破坏程度更高，从全身治疗中的获益可能更高。在此基础上，可综合考虑药物透过血脑屏障的能力，在脑膜转移的患者中，药物选择需更多地考虑血脑屏障的通透能力。随着病程的发展，HER-2阳性转移性乳腺癌脑转移的概率也呈现持续增多的趋势，如果患者的病程足够长，最终约50%的患者发生脑转移[85]。全脑放疗和脑转移瘤对血脑屏障的病理影响，可能会增加曲妥珠单抗的通过性，从而发挥抗HER-2治疗作用。回顾性研究显示，HER-2阳性脑转移患者在脑放疗的基础上持续抗HER-2治疗可以有效改善患者的1年生存率[86]。HER-2阳性转移性乳腺癌治疗过程中发生脑转移后，患者仍能从持续的曲妥珠单抗治疗中获得生存获益。有研究显示，曲妥珠单抗与拉帕替尼在预防脑转移中的作用差异无统计学意义，但曲妥珠单抗能够带来更多的生存获益[87]。吡咯替尼可以推迟转移性乳腺癌患者脑转移出现时间和延长脑转移者的生存时间。因此，HER-2阳性脑转移患者应遵循HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗原则。在治疗过程中出现脑转移，如果颅外转移病变稳定，可采用原方案维持[88]。HER-2 CLIMB研究表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，同安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨相比，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以显著延长脑转移患者的无进展生存时间(分别为9.9和4.2个月，HR＝0.32，P<0.000 01)和总生存时间(分别为18.1和12.0个月，HR＝0.58，P＝0.005)[89]。基于该研究的结果，FDA已经批准该疗法用于HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗，包括合并脑转移的患者，Tucatinib目前还未在中国获批晚期乳腺癌适应证。在小体积无症状的脑转移患者中，可以谨慎考虑将拉帕替尼和卡培他滨联合方案作为起始治疗，将放疗作为挽救治疗手段后续备用[90]。
6．特殊情况的处理及新进展：转移灶数目>4个的患者也可以首选SRT而暂时不选择全脑放疗，但是必须充分告知患者后续的复发风险，尤其是伴有神经定位体征的复发风险。
7．脑转移患者治疗后，根据病情变化进行增强脑MRI检查，三阴性和HER-2阳性乳腺癌适当增加脑MRI检测频率。
尚无针对单纯肝转移患者的前瞻性随机对照临床研究。有研究表明，对于合并肝转移的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可以使患者显著获益[11,14,22]。PALOMA-2研究表明，对于一线治疗人群，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂对比单纯芳香化酶抑制剂可以显著改善患者的无进展生存时间(13.7和8.4个月)[91]；而对于二线及以上治疗人群，哌柏西利联合氟维司群对比单纯氟维司群也可显著延长无进展生存时间(7.5和2.4个月)[91]。目前，尚无局部治疗改善生存的数据。局部治疗选择性推荐应用于分子分型预后较好、体力状态良好、肝脏累及少、无肝外病变、经全身治疗病情稳定的患者。目前，尚无数据支持改善生存的局部最佳治疗方式(手术、立体定向放疗、肝内化疗或其他)。
恶性胸腔积液需接受全身治疗＋局部处理。对临床诊断不明确者，可行诊断性胸腔穿剌术，临床常见假阴性结果。临床症状明显的胸腔积液可行引流术。在尽量引流胸腔内积液后，可注入化疗药物、生物反应调节剂等药物。
(1)由于存在同时发生远处转移灶的风险，患者应接受全面评估，包括胸、腹、骨。(2)在可行并且可以达到R0切除和并发症低的情况下，应手术切除胸壁和区域复发灶。(3)既往未接受放疗者，可行局部区域放疗。(4)既往接受过放疗者，在部分病例中可考虑再次对全部区域或部分胸壁行放疗。(5)除局部治疗外(手术＋放疗)，若存在远处转移，应行全身治疗(化疗、内分泌治疗和抗HER-2治疗)。(6)ER阴性者，局部或区域治疗后接受化疗可改善长期生存。(7)ER阳性者，局部或区域治疗后接受内分泌治疗可改善长期生存。(8)全身治疗应评估肿瘤生物学特征、既往治疗、无病间期、患者因素(合并症、体力状态等)。(9)不适合接受根治性局部治疗的患者，姑息性全身治疗应遵循转移性乳腺癌治疗的原则，可考虑接受姑息性局部治疗。
男性乳腺癌是一种少见疾病，约占所有乳腺癌的1%，目前罕见有关男性晚期乳腺癌的随机临床试验，相关数据均来自回顾性病例分析。
HR阳性率约为90%，男性晚期乳腺癌的治疗策略均借鉴于女性乳腺癌的治疗。对于HR阳性HER-2阴性的男性晚期乳腺癌患者，他莫昔芬是标准推荐。对于需要接受芳香化酶抑制剂治疗的男性晚期乳腺癌患者，需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗，因为芳香化酶抑制剂的治疗可能会通过负反馈机制引起雄激素和卵泡剌激素升高，且男性患者体内部分雌激素来源于睾丸。单独芳香化酶抑制剂治疗(不联合促黄体生成素释放激素类似物)所致的男性雌激素水平的降低比例仅为50%～70%，而女性可达95%以上。AR阳性率达到95%，睾丸切除术有效，肿瘤缓解率为32%～67%。
鉴于大部分男性乳腺癌患者，至少1种激素受体阳性，全身化疗通常用于内分泌耐药或肿瘤负荷大的疾病。与女性的治疗方法相似，通常优先采用单药序贯而非联合方案化疗。在转移性男性乳腺癌中，细胞毒性化疗通常用于内分泌治疗失败或耐药后、ER阴性或出现内脏危象需要快速控制时，化疗可以缓解症状、延长生存时间。一项纳入23例转移性男性乳腺癌的多中心病例报告中，48%的患者使用艾立布林治疗有效，总体耐受性良好[92]。
FDA已经批准了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群用于男性晚期乳腺癌治疗，这主要是基于真实世界的研究数据，以及哌柏西利在PALOMA-2、PALOMA-3中显示的疗效，提示哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群可以使男性患者获益，并且安全性良好。该疗法是目前HR阳性HER-2阴性的男性晚期乳腺癌患者重要的治疗选择(ⅡA)，同时需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗。HER-2阳性在男性乳腺癌中很少见，转移性男性乳腺癌患者使用HER-2阻断剂的情况仅限于病例报道[93,94,95]。这些病例报告显示，对于部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗可缓解症状，延长生存时间。靶向治疗在男性乳腺癌中的疗效尚不明确，但考虑到靶向治疗在女性乳腺癌的巨大益处，以及没有任何生物学理论阐述对于靶向治疗反应的性别差异，目前建议在HER-2、PD-L1、PIK3CA、BRCA突变状态指导下的靶向治疗，可以用于晚期或转移性男性乳腺癌，适应证和治疗方案与女性乳腺癌相同[96,97]。
对于晚期乳腺癌的治疗，常见一些治疗相关性症状，应严密观察，加强管理，如疲乏、化疗药物导致的外周神经毒性、手足综合征、非感染性肺炎、口腔黏膜炎、水肿、恶心、呕吐等。建议积极关注患者生活质量，有效管理不良事件。
晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。一、二线解救的临床研究数据较多，方案也相对规范，但后线解救治疗方案因缺乏高水平的循证医学证据，现有的治疗推荐仍存在一定的局限性。在过去的几十年间，乳腺癌辅助治疗发生了实质性的改变，使得晚期乳腺癌在既往治疗和耐药机制方面发生相应改变，导致以往的研究结果可能不适合目前的治疗情况。因此，我们迫切需要集合各方力量共同发起一些设计良好、高质量的临床试验，以寻求晚期乳腺癌的最优治疗策略和最佳药物选择(包括给药剂量、给药方案和疗效预测的标志物等)，同时积极推广多学科综合治疗理念，针对每例病例给予更精确、个体化的综合治疗方案，并将研究结果广泛推广至临床实践，从而优化晚期乳腺癌患者的治疗，最终延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。
顾问组成员 孙燕(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、沈镇宙(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、宋三泰(军事医学科学院附属医院乳腺内科)、宋尔卫(中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科)、邵志敏(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、任国胜(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)、庞达(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)、江泽飞(军事医学科学院附属医院乳腺内科)、唐金海(江苏省人民医院乳腺外科)
专家组成员(按姓氏汉语拼音排序) 陈佳艺(上海交通大学医学院附属瑞金医院放疗科)、崔久嵬(吉林大学第一医院肿瘤科)、樊英(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、付丽(天津市肿瘤医院乳腺病理科)、耿翠芝(河北医科大学第四医院乳腺外科)、巩平(石河子大学医学院第一附属医院肿瘤内科)、胡夕春(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、黄建(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科)、金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)、李国辉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、李静(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像科)、李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)、李青(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、厉红元(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)、廖宁(广东省人民医院乳腺科)、刘健(福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、刘强(中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科)、刘新兰(宁夏医科大学附属医院肿瘤内科)、刘运江(河北医科大学第四医院乳腺外科)、刘真真(河南省肿瘤医院乳腺外科)、陆劲松(上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科)、罗娅红(辽宁省肿瘤医院医学影像科)、马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)、潘跃银(安徽省立医院肿瘤化疗科)、史业辉(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、宋张骏(陕西省肿瘤医院肿瘤外科)、孙强(北京协和医院乳腺外科)、孙涛(辽宁省肿瘤医院乳腺内科)、滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、佟仲生(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、王海波(青岛大学医学院附属医院乳腺外科)、王佳玉(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、王靖(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科)、王淑莲(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科)、王树森(中山大学附属肿瘤医院内科)、王涛(军事医学科学院附属医院乳腺内科)、王翔(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科)、王晓稼(浙江省肿瘤医院乳腺内科)、王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)、王玉(山西省肿瘤医院放疗科)、王中华(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、吴炅(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、吴新红(湖北省肿瘤医院乳腺外科)、吴毓东(江西省肿瘤医院乳腺肿瘤诊疗中心)、熊慧华(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤内科)、徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)、闫敏(河南省肿瘤医院乳腺内科)、杨谨(西安交通大学附属第一医院肿瘤内科)、杨俊兰(解放军总医院肿瘤内科)、杨碎胜(甘肃省肿瘤医院乳腺外科)、殷咏梅(江苏省人民医院肿瘤内科)、应建明(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科)、袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、曾晓华(重庆市肿瘤医院乳腺肿瘤中心)、张钢龄(包头肿瘤医院乳腺外科)、张剑(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、张瑾(天津市肿瘤医院乳腺外科)、张频(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、张清媛(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、赵久达(青海大学附属医院肿瘤内科)、郑鸿(四川大学华西医院头颈肿瘤科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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